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白细胞分化抗原36蛋白的功能及其偶联信号通路
发布时间:2020-01-04

  摘    要: 白细胞分化抗原36 (cluster of differentiation 36, CD36)是一种高度糖基化的单链跨膜蛋白,属B型清道夫受体。其功能较为广泛,不仅可以识别“异己”成分,诱发免疫应答,还参与多种生理、病理过程。CD36作为膜受体与其他膜蛋白和胞质蛋白组成不同的信号通路。CD36是TRL4的辅助受体,可识别病原体相关分子模式,级联NF-κB信号通路,在天然免疫过程发挥作用;作为修饰脂蛋白受体,级联MAPK通路,诱发无菌性炎症及脂代谢紊乱,并参与动脉粥样硬化病变;作为外源长链脂肪酸受体,通过AMPK/mTOR信号通路在能量代谢及脂质蓄积过程中发挥调控作用。该文综述了CD36的分子特征及其偶联相关信号通路在天然免疫和脂代谢等方面的作用与机制,展示CD36的多功能特点,为相关生物医学研究提供依据。

  关键词: CD36; 信号通路; 炎症反应; 脂代谢;

  Abstract: The cluster of differentiation 36(CD36) is a highly glycosylated single-chain transmembrane protein belonging to the B type scavenger receptor. The CD36 not only identifies the “exotic”component to cause immune response, but also regulates a variety of physiological and pathological processes. As a TLR4 co-receptor, CD36 recognizes pathogen-associated molecular patterns to activate NF-κB signaling pathway, which regulates the natural immune process. As a modified lipoprotein receptor, CD36 induces aseptic inflammation and lipid metabolism disorders to promote the development of atherosclerotic lesions through MAPK pathway. As an exogenous longchain fatty acid receptor, CD36 regulates the energy metabolism and lipid accumulation through the AMPK/mTOR signaling pathway. In this paper, we reviewed the molecular characteristics of CD36 and its role and mechanism in natural immunity and lipid metabolism, providing a basis for better application in biomedicine.

  Keyword: CD36; signaling pathway; inflammation; lipid metabolism;

  人类白细胞分化抗原36(cluster of differentiation36,CD36)属于B族清道夫受体家族(scavenger receptor class B,SR-B),是一种具有特殊颈环结构的单链跨膜蛋白,其N端和C端直接朝向胞质,中段则在胞外形成一个可以和多种配体结合的环[1,2]。清道夫受体是Brown和Goldstein团队于20世纪70年代在研究巨噬细胞表面乙酰化低密度脂蛋白(acetyl-LDL)受体过程中发现的[3],形成一个跨膜受体超家族,具有广泛的配体识别位点,是一种多功能受体。之后,多种清道夫受体被发现。1997年,Krieger等[4]根据其序列和结构建议将其分为不同的族,通常以A~H命名;后又根据其结构和生物学功能分为A~J共10个族[5,6]。2017年5月,美国NIAID和NIH组织5个国家的15位专家将清道夫受体分为SR-A~SR-L 11个族,其中SR-C族为昆虫特有,其他为哺乳动物所有,其中SR-B族是唯一具有二次跨膜结构的类型,包括SR-B1(SR-BI或CD36L1)、SR-B2(CD36)和SR-B3(LIMP2)[1,5,6,7]。

  1、 CD36基因及CD36蛋白的分子特征

  人类CD36基因位于第七号染色体长臂q11.2,由15个外显子组成,长32 kb[8],ORF为1 419 bp,编码472个氨基酸残基,预测蛋白相对分子质量为53 kD[9]。CD36是一种多功能膜蛋白,其相对分子质量取决于细胞类型及糖基化修饰,修饰后相对分子质量为78~88 kD不等[9,10]。另外,CD36还会受到其他类型的翻译后修饰,且修饰会影响其功能,如CD36 N-糖基化后,会增加多种细胞对脂肪酸的吸收及利用;在血小板中,CD36被磷酸化后,会抑制其对脂肪酸的摄取功能等[9]。如图1所示,该蛋白结构主要分为五个区域:羧基末端细胞质域(COOH-终端)、氨基末端细胞质域(NH2-终端)、两个跨膜区以及一个胞外结构域。其中COOH-终端包含2个棕榈酰化位点和2个泛素化位点,NH2-终端只包含2个棕榈酰化位点,而这些棕榈酰化的末端对CD36定位在膜脂质筏上有着关键的作用[11,12]。胞外结构域是一个高度糖基化的大型疏水颈环结构,它含有3对二硫键,10个糖基化位点,2个磷酸化位点,这些修饰位点可以与多种胞外细胞及非细胞物质相互作用,如病原微生物或病原微生物感染的细胞、氧化低密度脂蛋白(oxidized lowdensity lipoprotein,ox-LDL)、凋亡细胞(apoptotic cell)、血小板反应蛋白(thrombospondin)及长链脂肪酸(long chain fatty acid,LCFA)等[11,13,14,15]。CD36蛋白具有的这种能与多种配体结合的特殊胞外结构域(图1)预示了其可能具有多种功能。
 

白细胞分化抗原36蛋白的功能及其偶联信号通路
 

  2、 CD36蛋白的功能

  CD36蛋白在巨噬细胞、骨骼肌细胞、肾细胞、心肌细胞、血小板以及肝细胞中均有表达[9,12,15],可以独立识别和结合多个内源或外源性配体。其主要包含三类:病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)、内源性衍生危险分子(如ox-LDL)和LCFA[11]。多种配体与CD36相互作用,通过胞内信号转导,引发多种生物学效应。

  2.1、 CD36作为清道夫受体在先天免疫反应中发挥作用

  单核/巨噬细胞对病原微生物的吞噬作用可以引发免疫反应及清除病原体,这种先天免疫反应需要细胞识别PAMPs,如鞭毛蛋白(flagellin)、肽聚糖(peptidoglycan)、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)等。同时,Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)、清道夫受体等是识别这些PAMPs的典型模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)。清道夫受体CD36能够识别多种病原微生物及其结构,并介导细胞通过吞噬作用来调节机体稳态和免疫防御。在果蝇中,croquemort(crq)属于CD36家族成员之一。突变的果蝇(crqko)与野生型果蝇相比,能够内化细菌但不能彻底杀灭细菌,最终导致细菌积累,机体病变。crq在感知病原体上与Toll和IMD(immune deficiency)信号通路协同行使功能,活化的Toll和IMD可进一步激活核因子κB(NF-κB)类转录因子Relish,从而利于宿主防御感染和耐受病原菌[16,17]。在绵羊中,TLR4/PI3K信号通路则是通过激活下游基因CD36的表达,进而提高单核细胞/巨噬细胞的黏附能力,促使其参与细菌的内化,以加强免疫防御能力。除了加强细胞的黏附能力外,CD36还参与肌动蛋白骨架的重排,加强细胞的吞噬能力[18],从而在单核/巨噬细胞对病原微生物的黏附、内化以及清除中发挥重要作用。

  图1 CD36蛋白的结构示意图
图1 CD36蛋白的结构示意图

  CD36不仅作为巨噬细胞模式识别受体,介导吞噬和消除外来病原体,还可以识别内源性配体,如凋亡和坏死细胞、ox-LDL等。用细胞毒性坏死因子1(cytotoxic necrotizing factor 1,CNF1)处理小鼠巨噬细胞发现,CNF1首先通过激活Rho GTP酶Cdc42,降低CD36上游转录因子LXRβ和C/EBPα的表达来减弱对其启动子的募集,以下调CD36表达,最终致使细菌滴度和中性粒细胞增加,导致急性尿路感染期间的严重炎症反应[13]。心肌梗塞后,CD36还介导核受体(Nr4a1)依赖性诱导吞噬受体(Mertk)的表达,最终通过吞噬作用清除坏死的心肌细胞来控制早期梗塞面积及炎症反应,并进行心脏修复[19]。此外,在动脉粥样硬化中,ox-LDL与CD36相互作用会激活巨噬细胞NLRP3炎性小体及多种促炎性细胞因子表达,诱发无菌性炎症[15],而炎症则被认为是形成动脉粥样硬化斑块的主要原因之一。因此,综上所述,CD36与不同配体的相互作用可能触发不同类型的炎症反应,这显示了CD36在维持免疫稳态中的重要性。

  2.2、 CD36作为脂蛋白受体参与动脉粥样硬化的形成

  20世纪70年代,Goldstein团队在实验中发现,清道夫受体会摄取ox-LDL并介导巨噬细胞形成泡沫细胞,进而引起机体病变,如动脉粥样硬化[3]。自此,CD36与脂蛋白之间作用关系受到关注。2018年,Yazgan等[14]证明外周血单核细胞向动脉壁浸润并摄取ox-LDL后,CD36的表达量升高,而且CD36不受负反馈调节,会继续内吞ox-LDL,加速细胞泡沫化,同时,过氧化物酶增殖活化受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPARγ)或核红血球相关因子2(nuclear erythroid-related factor 2,Nrf2)被激活,会进一步促进CD36的表达,最终导致动脉粥样硬化的形成[20,21]。

  长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)也是参与CD36摄取脂蛋白过程中的一类重要调节因子。在人巨噬细胞中敲减lncRNA NEAT1和HOTAIR的表达,使得它们分别通过靶向调节miR-128、miR-330-5p抑制CD36表达和泡沫细胞形成,而过表达则显示了相反的结果[22,23]。完全沉默CD36表达也会引起血管病变[24]。因此,可以推测CD36在机体中应该存在一个还未被发现到的最佳表达值。众所周知,揭示CD36与脂蛋白之间密切的相互作用关系有利于弄清楚CD36与血管病变过程的联系。因此,在转录水平控制CD36基因表达和转录后水平控制CD36蛋白累积与降解会是两条防治动脉粥样硬化的有效操控途径[25,26]。

  2.3、 CD36作为外源长链脂肪酸受体和转运蛋白在脂代谢中发挥作用

  CD36除了行使其“清道夫”功能外,还作为LCFA的受体和转运器在脂代谢中起重要作用。20世纪90年代,科学家们发现并克隆了与脂肪细胞摄取脂肪酸有关的蛋白质,将其鉴定为多功能膜蛋白CD36[27]。随后,在2005年时,Laugerette等[28]再次证明了CD36与脂味觉感受相关联。肥胖大鼠CD36敲除后不再偏爱富含LCFA的溶液,同时其消化液的性质和分泌量也产生了变化[29]。在患有高脂血症的糖尿病肾病患者的肾组织中可检测出CD36的表达量增加。用棕榈酸处理足细胞后发现CD36上调表达并促进其在足细胞中从细胞质转运至质膜,进而诱导脂质积累、ROS产生和细胞凋亡,诱发肾病[30]。高水平葡萄糖通过上调AKT-PPARγ的水平,促进CD36表达,以增加肾小管细胞对游离脂肪酸的摄取,从而加剧细胞中的脂质沉积及促进糖尿病肾病的发展[20],这些研究成果都有力地说明了CD36对脂肪酸摄取及脂代谢过程的重要性。CD36胞外结合域的127~279氨基酸序列被认为是LCFA的结合位点。如CD36的不可逆抑制剂N-油酰基硫代琥珀酰亚胺(sulfo-N-succinimidyloleate,SSO),通过结合Lys164位点改变CD36蛋白构象从而显着降低胰腺细胞对脂肪酸的摄取及脂质积聚[31]。LCFA是能量产生的重要底物,CD36还可以促进LCFA在脂肪细胞、肝细胞、心脏和骨骼肌细胞中的易位[11]。因此,CD36被认为是脂类和脂肪酸的受体,并在新陈代谢综合征中起重要作用。早期认为CD36是转运脂肪酸所必需的,但因为在多种细胞中并不能确定CD36对LCFA的易位功能,这一结论还有待进一步确认[32],但CD36作为外源LCFA受体,进而促进脂质合成的功能正在引起研究者的注意。

  2.4、 CD36的其他功能

  另有研究表明,CD36还可以影响自噬、氧化应激等过程。在Atg5(一种关键的自噬基因)缺陷的树突状细胞中,CD36表达升高,并显示出过多的脂质积累[33]。在HepG2和Huh7细胞中过表达CD36可以抑制自噬;而敲除CD36会磷酸化unc-51样自噬激活激酶1(unc-51 like autophagy activating kinase 1,ULK1)和自噬相关蛋白Beclin1,从而提高脂滴自噬降解、脂质过氧化及β-氧化的效率,有效改善脂质积累[34]。另外,脂肪酸还可以通过CD36诱导ROS产生,如LCFA通过CD36上调氧化应激促进肝细胞活化[35];棕榈酸通过CD36诱导足细胞脂质摄取、ROS产生和细胞凋亡等[30]。但是,CD36参与脂肪酸诱导ROS产生的确切作用机制和调节过程现在尚不清楚,是当下正在进行的研究主题。

  3、 CD36及其偶联的信号通路

  3.1、 CD36与TLRs信号通路

  Toll样受体(TLRs)是PRRs家族成员,在生物中高度保守。TLR4是在人类中发现的第一个TLRs相关蛋白,表达在细胞膜表面[36],是LPS的关键受体。目前研究发现,CD36可以辅助TLR4协同介导LPS刺激信号,调节髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)和肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNF receptor-associated factor 6,TRAF6),激活NF-κB和激活蛋白1(activator protein-1,AP-1)等转录因子,从而诱导细胞产生IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子[12]。此外,TLR4还可以激活PI3K(phospholinositide 3-kinase),形成TLR4-PI3K信号通路,上调CD36基因表达,反过来活化CD36-TLR4复合物[18],最终,细胞会启动一系列免疫炎症反应,清除入侵的病原微生物。

  3.2、 CD36与MAPK信号通路

  丝裂原活化蛋白激酶通路(mitogen-activated protein kinase,MAPK)参与细胞中多种生理病理过程并发挥重要作用。MAPK家族中包含多种不同的蛋白,其中胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和p38是研究最广泛和最重要的蛋白激酶,其磷酸化水平决定了其活性程度。血脂异常情况下,CD36可以通过激活氧化还原敏感的信号分子,如ERK5,促进血栓形成,其机制是ox-LDL-CD36通过信号分子Src激酶、ERK5活化促进促凝剂磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PSer)在血小板表面暴露,随后凝血酶原复合物被募集,产生纤维蛋白,最终促进动脉血栓形成[37,38]。2016年,Wang等[39]在血液中发现了ox-LDL/CRP/β2GP1复合物,其比ox-LDL更具稳定性。该复合物通过提高CD36、ATP结合盒蛋白ABCA1等转录水平及IL-1β、IL-6、TNF-α的表达,激活p38 MAPK/NF-κB信号通路,诱导巨噬细胞的脂质积聚和炎症反应。另有研究表明,功能失调/促炎的高密度脂蛋白(dysfunctional/proinflammatory HDL,piHDL)可以诱导PPARγ和Nrf2表达,使暴露于piHDL的巨噬细胞大量表达CD36蛋白并同时激活MAPK ERK和NF-κB信号通路[40],以致形成泡沫细胞。此外,酶修饰低密度脂蛋白(enzymatically modified LDL,e-LDL)诱导CD36及ABCA1表达,并显着提高IL-8和巨噬细胞炎性蛋白-1β/趋化因子(MIP-1β/CCL4)的分泌,同时激活p38 MAPK信号通路引发严重的炎症反应[41]。CD36可以和多种修饰脂蛋白作用,导致脂代谢紊乱和炎症反应并诱发心血管疾病[37,38,39,40]。

  3.3、 CD36与FAK信号通路

  黏附斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是一种胞质非受体酪氨酸激酶,N端FERM(F for 4.1protein,E for ezrin,R for radixin and M for moesin)区域是核心功能域,同时,它也是整合素信号通路里一个重要的调节因子,与细胞迁移、黏附和侵袭有关。1992年,首次发现FAK相关蛋白Src家族激酶(如Lyn、Fyn)[42],其是CD36与FAK连接的中间分子,构成CD36/Lyn/FAK或CD36/Fyn/FAK信号通路。当巨噬细胞受到外界刺激时(如ox-LDL),CD36会诱导信号级联,导致特异性Src激酶(例如Lyn或Fyn)的活化,并激活FAK[43]。CD36/FAK信号通路的激活进一步促进了泡沫细胞的形成与扩增,同时活化后的FAK还会进一步激活肌动蛋白相关蛋白2/3(Arp2/3)复合物,影响肌动蛋白聚合,抑制巨噬细胞迁移至区域淋巴结,内膜中的泡沫细胞被捕获,导致炎症及血管损伤的形成[44,45]。

  3.4、 CD36与mTOR信号通路

  哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是非典型性Ser/Thr激酶蛋白,属PIKK(phosphatidylinositol kinase-related kinase)超家族,在调控细胞增殖过程中发挥核心作用。m TOR形成两种不同的功能复合物,m TORC1和m TORC2。其中m TORC1对特异性抑制剂rapamycin敏感,而mTORC2不敏感。一旦受到营养或炎症因子信号刺激,mTORC1就会活化下游核糖体蛋白S6激酶(ribosomal protein S6 kinase,S6Ks)、真核翻译起始因子4E结合蛋白(eukaryotic initiation factor 4E-binding proteins,4E-BPs)、真核起始因子4E(eukaryotic initiation factor 4E,eIF4E),引发信号级联反应,发挥功能。液体果糖补充剂(LFS)喂食小鼠后,可以观察到肝脏中CD36、PPARγ表达及肝脏胆固醇生物合成增加,且伴随着LFS诱导的肝脏mTOR磷酸化,最终导致肝脏胰岛素信号转导缺陷和全身胰岛素敏感性降低[46]。软脂酸(palmitic acid,PA)处理人肝癌细胞及小鼠肝脏组织可以激活mTOR信号通路及提高CD36翻译效率,最终引起脂质蓄积[47]。炎症应激可以通过激活mTOR信号通路提高肝脏CD36的翻译效率[48];相反,mTORC1特异性抑制剂雷帕霉素可以抑制肝脏CD36的翻译效率,减轻脂肪肝[49]。这些结果揭示了CD36和mTOR信号通路在脂质代谢中的作用。

  3.5、 CD36与AMPK通路

  AMP-活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是一种高度保守的细胞内能量状态的主要传感器。脂肪酸(fatty acid,FA)能通过CD36激活肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)介导AMPK磷酸化。继而,使CD36参与Fyn/LKB1/AMPK通路,并与这些蛋白形成复合物来行使功能。如图2所示,在低量外源FA作用下,该复合物通过Fyn阻止LKB1与AMPK接触,抑制AMPK活化,从而使AMPK保持静息状态。随着外源性FA增加,与CD36结合的FA解离Fyn,空间上削弱其对LKB1的接近从而解除这种抑制并使LKB1磷酸化,随后LKB1被从细胞核募集到细胞质并富集活化AMPK[50],从而影响FA的摄取与氧化。随后,活化的AMPK会募集更多的CD36在膜上定位[51,52],最终导致脂质积累。

  4、 小结与展望

  综上所述,CD36的胞外结构域含有多个结合位点,可以与多种配体相结合,这也决定了其功能的多样性。CD36偶联的信号通路参与炎症反应和脂质代谢的机制归纳于图3。CD36辅助TLR4以MyD88依赖性途径激活NF-κB,使机体产生炎症反应;当细胞受到外界刺激时(如各类修饰脂蛋白),CD36会诱导信号级联,造成CD36/p38 MAPK、CD36/ERK MAPK等信号通路被激活,最终引起脂代谢紊乱、炎症反应并诱发心血管疾病;CD36还可以激活mTOR、AMPK信号通路,证实了其在能量代谢及脂质累积中发挥重要作用。

  CD36的功能研究主要集中在哺乳动物病原体识别和防御、外源脂肪酸的摄取和脂代谢等。近年的研究表明,除了“清道夫”和膜转运器功能外,CD36作为受体介导长链脂肪酸信号促进细胞内酯化作用可能更为重要,它可以通过提高细胞内酯化效率,而不是通过强化转运作用来加强细胞外脂肪酸的摄取。CD36可能通过诱发偶联的细胞信号转导过程,促进脂肪酸的酯化,但具体分子机制还不清楚。此外,CD36参与调控的代谢紊乱相关疾病常伴随着严重的炎症反应,二者之间相互作用分子机制还未被完全揭示。是否可以通过抗炎治疗改善机体代谢状态,或控制异常的脂质内化反过来减轻慢性炎症反应,从而防治代谢综合征,尚需进一步研究。当然,CD36表达阈值的问题也是值得重点探索的方向。

  图2 脂肪酸对CD36-Fyn-LKB1-AMPK复合物的作用
图2 脂肪酸对CD36-Fyn-LKB1-AMPK复合物的作用

  图3 CD36在炎症反应和脂质代谢中发挥作用
图3 CD36在炎症反应和脂质代谢中发挥作用

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